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I dati di follow-up a 2 anni dello studio KEYNOTE-045 hanno mostrato miglioramenti sulla sopravvivenza globale ( OS ) con Pembrolizumab ( Keytruda ) rispetto alla chemioterapia in pazienti pretrattati con carcinoma uroteliale localmente avanzato o ricorrente.

Dopo un follow-up mediano di 27.7 mesi, la sopravvivenza globale mediana è stata pari a 10.3 mesi per i pazienti trattati con Pembrolizumab rispetto a 7.3 mesi per quelli randomizzati alla chemioterapia.
Il rischio di mortalità è stato ridotto del 30% con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia come trattamento di seconda linea in seguito alla progressione della malattia sulla chemioterapia a base di Platino ( hazard ratio, HR=0.70; P=0.00017 ).

Pembrolizumab è la prima immunoterapia a dimostrare una sopravvivenza superiore rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma uroteliale avanzato dopo fallimento della terapia a base di Platino.

Lo studio di fase III KEYNOTE-045 è stato interrotto prematuramente dopo una analisi ad interim pianificata.

Dai primi dati è emerso che la sopravvivenza globale mediana era di 10.3 mesi con Pembrolizumab rispetto a 7.4 mesi per la chemioterapia ( HR=0.73, P =0.0022 ).
La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata di 2.1 mesi nel braccio Pembrolizumab contro 3.3 mesi per il braccio chemioterapia ( HR=0.98, IC 95%, 0.81-1.19, P = 0.42 ).
Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è stato pari al 21.1% contro l'11.4% con la chemioterapia, con risposta completa, rispettivamente, del 7% e del 3.3%.

Nello studio di fase III, i pazienti con carcinoma uroteliale istologicamente o citologicamente confermato che hanno progredito e ricevuto due o più linee di terapia sistemica sono stati randomizzati a Pembrolizumab ( n=270 ) a 200 mg ogni 3 settimane o chemioterapia a scelta dello sperimentatore ( n = 272 ), che consisteva in Paclitaxel a 175 mg/m2, Docetaxel a 75 mg/m2 o Vinflunina a 320 mg/m2, ciascuno somministrato ogni 3 settimane.

Il cut-off dei dati per l'analisi aggiornata era fine ottobre 2017.

A 24 mesi, il 27% dei pazienti nel braccio Pembrolizumab era ancora vivo contro il 14.3% nel braccio chemioterapia.

Nel braccio chemioterapico, il 60.6% dei pazienti ha ricevuto terapie successive e alcuni sono passati all'immunoterapia.
All'analisi ad interim, la sopravvivenza libera da progressione non differiva significativamente dal gruppo trattamento, con una mediana di 2.1 mesi nel braccio Pembrolizumab rispetto a 3.3 mesi nel braccio chemioterapia ( HR=0.96, P =0.31714 ).

Il beneficio riguardante la sopravvivenza globale con Pembrolizumab era evidente a prescindere dal sito del tumore primario, dall'espressione di PD-L1, dalla scelta della chemioterapia da parte dello sperimentatore, dalla presenza di metastasi epatiche, dai livelli di emoglobina e dalla presenza di malattia viscerale.

Nei pazienti con PD-L1-positivi, definiti come punteggio combinato positivo ( CPS ) maggiore o uguale al 10%, la sopravvivenza mediana globale è stata di 8.9 mesi e 4.9 mesi, rispettivamente, nei bracci Pembrolizumab e chemioterapia, con una riduzione del 44% del rischio di mortalità ( HR=0.56; P = 0.00153 ).

In quelli con bassa espressione di PD-L1 ( CPS inferiore a 10 ), la sopravvivenza mediana globale è risultata significativamente superiore nel braccio Pembrolizumab, 10.8 mesi versus 7.7 mesi nel braccio chemioterapia ( HR=0.75; P =0.00859 ).

Il tasso di risposta obiettiva, secondo i criteri RECIST v1.1, valutato mediante revisione centrale in cieco, è stato pari al 21.1% contro l'11.0%, rispettivamente, nei bracci Pembrolizumab e chemioterapia.
Nel braccio Pembrolizumab, il tasso di risposta completa ( CR ) è migliorato al 9.3%, senza importanti cambiamenti nel braccio chemioterapia.

Il tempo medio di risposta è stato di 2.1 mesi in ciascun gruppo.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel braccio Pembrolizumab contro i 4.4 mesi nel braccio chemioterapia.

Oltre al sistema operativo, i tassi di risposta erano superiori con Pembrolizumab indipendentemente dall'espressione di PD-L1.
Nel gruppo PD-L1-positivo, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel braccio Pembrolizumab ed è stata di 4.4 mesi nel braccio chemioterapia.
In quelli con PD-L1 inferiore al 10%, la durata mediana della risposta è stata di 24.6 mesi nel braccio Pembrolizumab e di 6.9 mesi nel braccio chemioterapia.

Il profilo di tossicità era uguale a quello osservato nell'analisi precedente.
L'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento era inferiore con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, rispettivamente, per qualsiasi grado ( 60.9% vs 90.2% ) e per eventi avversi di grado 3-5 ( 15.0% vs 49.4% ).

I tassi di interruzione derivanti da eventi avversi correlati al trattamento sono stati del 7.1% nel braccio Pembrolizumab e del 12.9% nel braccio chemioterapia. ( Xagena2018 )

Fonte: Genitourinary Cancers Symposium, 2018

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